Главная страница
Финансы
Экономика
Математика
Начальные классы
Биология
Информатика
Дошкольное образование
Медицина
Сельское хозяйство
Ветеринария
Воспитательная работа
История
Вычислительная техника
Логика
Этика
Философия
Религия
Физика
Русский язык и литература
Социология
Политология
Языкознание
Языки
Юриспруденция
Право
Другое
Иностранные языки
образование
Доп
Технология
Строительство
Физкультура
Энергетика
Промышленность
Автоматика
Электротехника
Классному руководителю
Связь
Химия
География
Логопедия
Геология
Искусство
Культура
ИЗО, МХК
Экология
Школьному психологу
Обществознание
Директору, завучу
Казахский язык и лит
ОБЖ
Социальному педагогу
Языки народов РФ
Музыка
Механика
Украинский язык
Астрономия
Психология

Гормоны поджелудочной железы. Лекция Гормоны поджелудочной железы. Механизм действия инсулина. Биохимические признаки сахарного диабета


Скачать 81.38 Kb.
НазваниеЛекция Гормоны поджелудочной железы. Механизм действия инсулина. Биохимические признаки сахарного диабета
АнкорГормоны поджелудочной железы.rtf
Дата01.05.2017
Размер81.38 Kb.
Формат файлаrtf
Имя файлаГормоны поджелудочной железы.rtf
ТипЛекция
#887

Лекция

Гормоны поджелудочной железы. Механизм действия инсулина. Биохимические признаки сахарного диабета
Инсулин

Инсулин синтезируется β-клетках островков Лангерганца поджелудочной железы в виде предшественника – препроинсулина. Отщепление от него сигнальной последовательности приводит к образования проинсулина, состоящего из А- и В-цепей и соединяющего их С-пептида. Созревание прогормона заключается в «вырезании» протеиназами С-пептида. Зрелый инсулин содержит А- и В-цепи, соединённые двумя дисульфидными мостиками. А-цепь содержит 21 аминокислотный остаток и имеет один дисульфидный мостик. В-цепь состоит из 30 аминокислотных остатков. Превращение инсулина в инсулин начинается в аппарате Гольджи и продолжается в зреющей секреторной грануле β-клеток.

Являясь гормоном немедленного действия, инсулин быстро синтезируется (в течение часа) и секретируется сосскоростью 40 ед./сут. Главный физиологический стимул секреции инсулина – повышение уровня глюкозы крови. Инсулин не имеет белка переносчика в плазме крови, поэтому перид полужизни его не превышает 3-5 мин. Физиологическая концентрация инсулина в крови – 10-12 – 10-9 моль/л.

Тканями-мишенями для инсулина являются жировая, мышечная и ткань печени.

Рецепторы инсулина находятся клеточной мембране, являются гликопротеидами, состоят из двух α- и двух β-субединиц соединённых дисульфидными связями, обладают тирозинкиназной активностью.

α-субъединица целиком вне клетки и служит для узнавания связывания инсулина. Две α-субъединицы соединены друг с другом дисульфидными связями. β-субъединица пересекает плазматическую мембрану и имеет большой цитоплазматический участок, который обладает тирозинкиназной активностью, т.е. способностью фосфорилировать белки по тирозину.

Механизм действия инсулина. Инсулин является одним из наиболее изученных белков: его первым из белковых гормонов получили в очищенном виде, кристаллизовали и синтезировали химическим путём и методами генной инженерии. Успехи учённый в этой области отмечены Нобелевскими премиями. Однако механизм действия его на молекулярном уровне изучен не до конца, чем для большинства гормонов. Механизм действия инсулина в настоящее время представляется следующем образом. Инсулин, связавшись с α-субъединицами рецептора, активирует тирозинкиназу β-субъединиц. Первым субстратом для неё является сама β-субъединица, т.е. наблюдается аутофосфорилирование рецептора при связывании его с инсулином. Далее сигнал от гормона идёт в клетку в двух направлениях:

Киназа рецептора включает каскад фосфорилирования ряда клеточных ферментов. Это вызывает конформационные как в молекуле рецептора, так и в мембране клетки. В результате повышается проницаемость клетки для К+, Са2+, аминокислот глюкозы. Так фосфорилируются и активируются белки-субстраты инсулинового рецептора (IRS), которые активируют сериновые и треониновые протеинкиназы, которые фосфорилируют (уже поостаткам Сер или Тре) разные белки, в т.ч. протеинфосфотазы т.е. ферменты, отщепляющие фосфатные остатки от фосфопротеинов. Т.о., дествие инсулина приводит к специфическому фосфорилированию одних белков и дефосфорилированию других.белки которые фосфорилируются в ответ на инсулин и при этом активируются: ФДЭ, цАМФ , рибосомальный 6S белок, белки цитоскелета (МАР-2, актин, тубулин, фодрин и др.). Фосфорилирование белков цитосклета сразу же после связывания инсулина с клеткой способствуетбыстрому обратимому перемещению белков переносчиков глюкозы (=глюкозных траспортёров) из внутриклеточного депо (везикулы ЭПР) в плазматическую мембрану. Скорость поступления глюкозыв клетку возрастает в 30 – 40 раз. Существует по крайней мере 6 типов переносчиков глюкозы – ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-2 и до ГЛЮТ-6. все они являются гликопротеидами.

Однако чаще инсулин вызывает дефосфорилирование белков. Активность ферментов может:

  1. повышаться - гликогенсинтетаза, ацетил-КоА-карбоксилаза, α-глицеролфосфатацилтрансфераза, пируватдегидрогеназа, пируваткиназагидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза;

  2. снижаться – фосфорилаза А, киназа фосфорилазы В, тканевая липаза, фосфоенопируваткарбоксилаза и др. ферменты ГНГ.

Другое направление передачи сигнала от инсулина в клетку связано с фосфорилированием тирозинкиназой рецептора особого G-белка, который можно обозначить как Gins. Это приводит к активации специфической фосфолипазы С. Специфичность фосфолипазы заключается в том, что активируется при связи только инсулина с рецептором и действует не на обычный фосфолипид, а только на фосфолипидилинозитолгликан. В отличие от фосфатилилинозитола этот гликолипидный предшественник содержит остатки только насыщенные жирных кислот, а к инозитолу присоединяется углеводная последовательность, в состав которой входят галактоза, галактозамин. Инсулин –специфическая фосфолипаза С катализирует образование двух посредников: необычной структуры ДАГ, содержащего только насыщенные жирные кислоты и ГИФ. Липофильный ДАГ остаётся в плазматической мембране и усиливает транспорт в клетку глюкозы, аминокислот и ионов(К+, Са2+). Гидрофильный ГИФ свободно перемещается в цитоплазме и изменяет активность ряда ферментов. Так, повышается активность гексакиназы, фосфофруктокиназы, глицерол-3-фосфатацилрансферазы, Na+/K+-АТФазы, снижается активность аденилатциклазы, ПК А, ФЭП-карбоксилазы и др. ферментов ГНГ.

Комплекс инсулина с рецептором спустя 30 сек после связывая подвергается эндоцитозу(интернализации) и диссоциирует в клетке, большая часть гормона разрушается лизосомальными протеиназами, а свободный рецептор инсулина, в основном, возвращается на клеточную поверхность (т.н. рециклизация рецептора).

Биологическое действие инсулина

До настоящего времени не открыты продолжается поиск вторичных посредников инсулина. На их роль претендовали на раных этапах изучения инсулина: цГМФ, Ca2+, NO, H2O2, модифицированные липидные посредники(ДАГ, ГИФ), пептиды и т.д. Однако окончательно этот вопрос не решён (структура их не расшифрована).

Механизм повышения проницаемости мембраны:

  1. Конформационные изменение белков плазматической мембраны при аутофосфорилировании рецептора;

  2. Активация специфических механизмов Na+/K+-АТФазы, калиевых??? обменников моблизаци переносчиков глюкозы;

  3. Изменения ФЛ-состава мембраны (ингибирование ФЛдметилтрансферазы).

Влияние инсулина на углеводный и липидный обмен во многом обусловлено снижением уровня ц АМФ за счёт ингибирования аденилатциклазы и активации ФДЭ ц АМФ.

Углеводный обмен

Инсулин снижает уровень глюкозы крови благодаря:

  • Усилению транспорта глюкозы через плазматическую мембрану клеток мишеней;

  • Усилению утилизации глюкозы. В клетке примерно половина её распадается в гликолизе под влиянием ключевых ферментов – ГК, ФФК, ПК. 30-40% глюкозы идёт на синтез липидов, особенно в жировой ткани, около 10% поступает на синтез гликогена (активация гликогенсинтазы);

  • С др. стороны, тормозится распад гликогена (снижение активности фосфорилазы А) и тормозится ГНГ (из-за снижения активности его ключевых ферментов – фосфоенолпируваткарбоксилазы, фруктозобисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы и отсутствия субстратов ГНГ + аминоколоты, глицерин идут насинтез белков и липидов). Глюкоза ???? ГКой и как бы «запирается» в клетке;

Липидный обмен

    1. Усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-КоА-карбоксилазы)

    2. Усиление синтеза ТАГ (активация глицеролфосфатацилтрансферазы)

    3. Торможение липолиза (снижение активности тканевой липазы)

    4. Торжение образавания кетоновых тел (образующийся, в основном, из глюкозы ацетил-КоА идет в ЦКи насинтез липидов)

    5. В крови наблюдается активация липопротеид липазы, которая действует на ТАГ в составе липопротеидов (хиломикроны, ЛПОНП), регулируя тем самым уровень липемии.

Белковый обмен:

  1. Усиление транспорта аминокислот в клетку

  2. Торможение распада белка за счёт ингибирования тканевых протеиназ

  3. Активация синтеза белка. Быстрый эффект гормона на синтез белка (до одного часа) определяется, в основном, регуляцией транскрипции и трансляции: ускоряются инициация и элонгация пептидных цепей, увеличивается количество и активность рибосом, активируется фосфорилирование рибосомального S6 белка с последующим образованием полисом. Если дейстивие инсулина на клетку продолжается более 1 часа, то повышается синтез нуклеиновых кислот, который сопровождается делением, ростом и развитием клеток в целом.

Т.о., действие инсулина на обмен веществ можно охарактеризовать как анаболическое, сопровождающееся положительным азотистым балансом.

Нарушение гормональной функции поджелудочной железы

Относительно редко встречается гиперсекреция инсулина (учебник), гороздо чаще наблюдается дефицит гормона. При недостаточности инсулина или инсулинорезистентности (устойчивости к его действию) развивается СД. В России СД страдает примерно 1 млн 900 тыс человек или 1,2% всего населения. При этом у 16% больных инсулинзависимый СД (ИЗСД) или СД 1-го типа. У 84% больных наблюдается инсулиннезависимый СД (ИНЗСД) или СД 2-го типа.

При ИЗСД или диабете 1-го типа наблюдается снижение уровня инсулина в крови, обусловленное поражением β-клеток поджелудочной железы, или ускоренной инактивации инсулина в печени и крови. При ИНЗСД или диабете 2-го типа уровень инсулина нормальный или даже повышенный, но клетки-мишени теряют чувствительность к нему.

Причинами инсулинорезистентности м.б.:

  • нарушение созревания гормона и его рецептора с появлением изменённых молекул и нарушением их биологических функций;

  • наличие антител к рецепторам инсулина, которые припятствуют связыванию инсулина с рецептором;

  • нарушение эндоцитоза (интернализации) комплекса инсулина с рецептором; усиленная деградация рецепторов инсулина;

  • преждевременное деф-ие ИР-ра;

  • снижение аутотофосфорилирования рецептора с последующим нарушением образования посредников инсулина и др.

При этом любой блок на пути передачи сигнала от гормона в клетку может привести к полному или частичному выпадению действия инсулина на метаболизм даже при его высокой концентрации в организме.

Биохимические признаки СД

Пир СД изменения в обмене веществ практически обратны тем, которые вызывает инсулин. Снижается транспорт веществ в клетки, повышается содержание ц АМФ, т.е. в тканях начинает преобладать действие так называемых контринсулярных гормонов, в первую очередь глюкагона, с соответствующими изменениями метаболизма. Основным признаком СД является гипергликемия,которая развивается в результате:

Пониженного транспорта глюкозы в клетки;

Снижение утилизации глюкозы тканями (при ИЗСД только 5% глюкозы превращается в жиры, тормозится гликолиз и синтез гликогена);

Повышения образования глюкозы (гликогенолиз и ГНГ из аминокислот).

Свободная глюкоза может выходить из клеток в кровь. Когда содержание её в плазме превышает почечный порог (10 ммоль/л), наблюдается глюкозурия. Объём мочи при этом увеличивается из-за осмотического диуреза, т.е. наблюдается полиурия, обезвоживание организма и полидипсия (чрезмерное потребление воды). Глюкозурия вызывает значительную потерю калорий (4,1 ккал на 1г экскретируемой глюкозы), что в сочетании с активацией протеолиза и липолиза приводит к резкой потере массы тела, несмотря на повышенный аппетит (полифагия).

Преобладание липолиза над липогенезом приводит к возрастанию содержания жирных кислот в плазме. Когда оно превышает способность печени окислять жирные кислоты до углекислого газа и воды, активизируется синтез кетоновых тел и наблюдается кетонемия и кетонурия, сдвиг рН крови с развитием метаболического ацидоза. От больных исходит запах ацетона, который ощущается даже на расстоянии. Если не ввести инсулин больной погибнет от диабетической комы. Снижение активности липопротеидлипазы изменяет соотношение фракций ЛП, как правило повышается уровень ЛПОНП и ЛПНП, что ведёт к развитию атеросклероза. При 1-м типе СД чаще поражаются мелкие сосуды, т.е. развивается микроангиопатии, которые могут проявляться, как правило, в форме атеросклероза сосудов головного мозга, а чаще в форме ИБС. Не случайно сейчас называют СД проблемой не только эндокринолгии, но и кардиологии.

Снижение синтеза белка, активация распада и уменьшение транспорта аминокислот в клетки приводят гипераминоацидемии и аминоацидурии (т.е. потере азота с мочой). Усиление катаболизма аминокислот ведёт к повышению уровня мочевины в крови и увеличения её выделения с мочой. Т.о., недостаточность инсулина у человека сопровождается отрицательным азотистым балансом.

Итак, перечислены основные признаки СД. Существует много форм СД, различающихся как по тяжести, так и по набору симптомов. Так, самые лёгкие формы болезни (т.н. скрытый сахарный диабет, латентный, предиабет) проявляются только большей чем в норме, гипергликемией после приёма пищи, т.е. снижением толерантности к глюкозе.

Разнообразие форм диабета может определяться нарушением секреции др. гормонов, например, тиреоидных (чаще встречается гипофункция щитовидной железы, что утяжеляет течение диабета; гиперфункции ЩЖ при СД встречается реже и вызывает меньше осложнений).

Биохимия осложнений СД

Большую роль в их развитии, помимо изменений липидного обмена, играет гипергликемия. Поражаются те ткани, куда глюкоза проникает независимо от инсулина: почки, сетчатка и хрусталик глаза, нервы и артерии. В них концетрация глюкозы такая же, как в крови, т.е. выше нормы. Это приводит к усилению неферментативного гликозилирования белков, например, коллагена и др. белков базальной мембраны. Гликозилирование изменяет свойства белков и нарушает их функцию, например, гликозилирование гемоглобина повышает его сродство к кислороду, ткани хуже снабжаются кислородом. Гликозилирование ЛПВП ведёт к ускорению их катаболизма, а гликозилирование ЛПНП замедляет их выведение из крови и распад, т.е. уровень ЛПВП снижается, а ЛПНП повышается, что способствует развитию атеросклероза. В некоторых клетках (клетках артериальных стенок, клетках Шванна, эритроцитах, хрусталике и сетчатке, семенниках) глюкоза подвергается действию НАДФ-зависимой альдзо-редуктазы с обрзованием 6-атомного спирта – сорбитола. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Набухание хрусталика и накопление в нём гликозилированных белков ведёт к его помутнению и развитию катаракты. Поражаются нервы капилляры почек, сетчатки (вплоть до слепоты) и т.д. Вот поэтому при лечении СД стремятся поддерживать близкий к норме уровень глюкозы
написать администратору сайта